抗日战争初期，刘毅在青年工作团、八路军山东纵队第六支队宣传队工作。之后调地方工作，发动群众开展对敌斗争。1939至1942年，她先后任山东省东平县、长清县妇委、妇救会副主任，动员群众参军参战，组织民兵打击敌人，建立健全村政权。斗争是残酷的,任务是艰巨的。尤其在1941年至1942年根据地被蚕食，日寇反复“清剿”，逮捕抗日工作人员，险情屡屡发生，她总是在群众的掩护下化险为夷。有一天，住在长清河西某村，夜晚突然被日伪红会包围，狂喊“捉活的”，在这千钧一发之际，老乡迅速把她深埋在麦糠堆里，得以脱险。
1943至1945年，她在延安中央党校学习。
抗战胜利后，1945年底至1949年5月，奉调东北，任合江省政府秘书、干部科副科长、省政府机关党总支书记。1949年5月至1955年调本溪钢铁公司。
本溪地区1948年10月解放。先后遭日本人和国民党严重破坏的本溪煤铁公司（本溪钢铁公司的前身），厂房无顶、住房无门窗、设备破烂、杂草丛生，原公司的生产技术人员几乎全都是日本人，后来统统撤回日本，只剩下为数不多的中国籍的技术人员。恢复生产的困难不言而喻。刘毅调本钢人事处工作，首要的任务是解决技术人员奇缺问题。先后在天津、南京、上海、重庆招聘来五位工程师和200多名大学毕业生。经过培养锻炼，他们在岗位上都起到积极的作用。值得一提的是，这批青年从南京至北方，从大城市到本溪这个苦地方，当初许多人吃不惯高粱米，又感到精神文化生活匮乏。有人情绪消沉，不愿在本溪工作。刘毅以强烈的事业心和高度的责任感，深入细致、满腔热情地和他们促膝谈心，了解他们的困难和需求，帮助提高认识，正确对待，尽可能解决其实际困难，逐渐成为他们的贴心人。在公司总经理杨维同志支持下，很快办起了俱乐部，建立了图书室，成立了伙食委员会，文化生活和伙食都有显著改善。问题解决了，他们在各自的岗位上积极工作、努力学习，成为一支坚强的技术骨干。对本钢的生产建设做出了巨大的贡献。后来不少人担负起重要领导职务，如黄锦发、陆兆琦都成为上海宝钢建设的副总指挥。正因为刘毅善于做思想政治工作，能团结知识分子，公司领导决定调她到生产技术处工作。这也是对她工作成就的认同和肯定。
1955年，她被选送到北京钢铁学院冶金专业学习深造。
刘毅任安徽省冶金厅副厅长兼机关党委书记期间，认真贯彻党的干部政策，尊重科学，尊重人才，关心干部，注重培训干部，加强对厂矿企业的生产技术管理，积极开展科研活动。如成立安徽省冶金学会，动员全省冶金战线上的专家学者、技术人员，献计献策，对安徽省冶金工业的发展起到了积极作用。组织钼酸铵加工成块试验成果，取代了进口钼铁，这项科研成果得到省科协和中国科协的肯定。
通过调查研究，抓住薄弱环节，她组织专家研究论证，采取有效措施，对马钢进行技术改造，实现了年增产30万吨钢的经济效益。
1983年，任省政协常委期间，她仍然关心安徽冶金工业。1986年她先后提出两项重要提案。1986年1月提出《关于扩建马钢2500立方米大型高炉建设的提案》，得到省委、省政府高度重视。有关领导立即专程到北京汇报、申请，被批准列入“七五”计划，1994年已建成投产，使马钢的年产量由200万吨一跃增至400万吨。1986年5月，她提出《关于发挥我省资源优势进行横向联合，开发霍邱铁矿的提案》也被采纳。这个低硫、低磷、储量为六亿吨的优质大型铁矿，计划年产300万吨优质铁矿石。
刘毅同志从一名热血青年成长为党员干部，从政工干部成为懂技术、会管理的冶金战线上为数不多的女干部，半个多世纪以来，她始终保持着人民公仆的本色。
（文/刘 朗）
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