1937年7月抗日战争爆发后，赵基梅任八路军第一二九师三八六旅七七一团政治处主任。1938年1月率一个连开赴晋东南，2月组建八路军独立游击支队，任司令员。随后率该部在晋冀豫边区开展敌后抗日游击战争，配合当地中共党组织，发动群众，发展壮大抗日武装，为晋冀豫边区抗日根据地的创建做出了重要贡献。1940年2月，赵基梅任八路军第二纵队新三旅副旅长、旅长。5月率八团挺进鲁西南，协助中共鲁西地委迅速平息了“湾杨反动会道门暴乱”，击退进入根据地的顽杂武装，使鲁西南的局面得以恢复。6月，他率部北上时，在濮阳西南桑村集遭日寇三十五师团和骑兵第四旅团八千余人合击。为掩护部队和地方机关转移，牵制敌人，赵基梅亲率旅直属队英勇抗击。他不顾敌机低空轰炸扫射，挺立在距敌坦克仅有几十米远的前沿阵地，指挥战士用集束手榴弹击退敌坦克，并亲自抱起机枪猛扫敌步兵。与敌激战两个多小时，打退敌人的多次进攻，掩护主力部队和机关冲出敌人的重围。1941年1月，在鲁西南“三村”（曹楼、伊庄、刘岗）斗争的危急关头，赵基梅奉冀鲁豫军区司令员杨得志之命，率旅直和七、八团星夜驰援，歼灭地方反动武装1500余人，缴枪1000余支，解了“三村”之围，保卫了鲁西南抗日根据地。1941年7月，新三旅改编为教导七旅，赵基梅任政委。10月，率部参加讨伐孙良诚战役。战役结束后，兼任新建立的冀鲁豫军区第八军分区（巨南军分区）司令员和政委。1942年7月率七旅返回鲁西南，扩大了鲁西南根据地。是年底，教七旅与鲁西南军分区合并为冀鲁豫军区第五军分区（原鲁西南军分区），赵基梅任分区司令员。1944年2月指挥分区部队粉碎了日寇对鲁西南的最后一次“扫荡”，歼伪军1500余人，俘伪少将师长王洪展、伪东进剿共副司令李英等。随后，在鲁西南讨伐地方反动武装战役中，指挥分区部队与兄弟部队协同作战，先后歼灭定陶保安旅长王子杰、山东第十六专区副专员兼保安副司令张子刚、曹县李子仪等十余股反动武装10000余人。
抗战胜利后，赵基梅参加指挥解放菏泽城的战斗。他亲自指挥挖掘地道、装填炸药和组织爆破，成功地炸开了城南门后，又率突击队最先冲进城内指挥歼敌。1945年11月，赵基梅任晋冀鲁豫野战军第七纵队副司令员。1946年秋至1947年春，在刘伯承、邓小平的指挥下，七纵与一、二、三、六纵一起先后胜利地进行了陇海路自卫反击战，大杨湖战役、巨野战役、鄄南战役、巨、金、鱼战役、豫皖边战役。1947年3月第一、七纵队合并为一纵后，赵任一纵副司令员。1947年7月，又与二、三、六纵一起胜利完成了鲁西南战役。8月，随刘邓大军挺进大别山，任中原野战军第十二纵队兼江汉军区司令员。1947年12月27日在湖北随县军中病逝，年仅32岁。
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